Vi. RÉGULATION DES ÉCHANGES DE SELS D'EAU

Les paramètres les plus importants de l'homéostasie plomb-sel sont la pression osmotique, le pH et le volume de liquide intracellulaire et extracellulaire. Changer ces paramètres peut changer

DA, acidose ou alcalose, déshydratation et œdème tissulaire. Principales hormones impliquées dans la régulation fine de l'équilibre sel-eau et agissant sur les tubules recollés distaux et les tubules collecteurs des reins: hormone antidiurétique (ADH), aldostérone et facteur natriurétique auriculaire (PNF).

A. Hormone antidiurétique

L'hormone antidiurétique (ADH), ou vasopressine, est un peptide de masse moléculaire d'environ 1100 D, contenant 9 acides aminés liés par un seul pont disulfure.

1. Synthèse et sécrétion d'antidiurétique
hormone

L'ADH est synthétisé dans les neurones de l'hypothalamus en tant que précurseur de la préprohormone, qui entre dans l'appareil de Golgi et se transforme en prohormone. Dans le cadre des granules neurosécrétoires, la prohormone est transférée aux terminaisons nerveuses du lobe postérieur de l'hypophyse (neurohypophyse). Lors du transport des granules, la prohormone est traitée, ce qui la divise en une hormone mature et en une protéine de transport, la neurophysine. Les pellets contenant l'hormone antidiurétique mature et la neurophysine sont stockés dans des extensions axonales terminales situées dans le lobe postérieur de la glande pituitaire, à partir desquels ils sont sécrétés dans le sang avec une stimulation appropriée.

Le stimulus qui provoque la sécrétion d’ADH est une augmentation de la concentration en ions sodium et une augmentation de la pression osmotique du liquide extracellulaire. En cas d'apport hydrique insuffisant, de transpiration abondante ou après prise d'une grande quantité de sel, les osmororécepteurs de l'hypothalamus sensibles aux fluctuations de l'osmolarité enregistrent une augmentation de la pression osmotique du sang. Des impulsions nerveuses sont transmises au lobe postérieur de la glande pituitaire et provoquent la libération d'ADH. La sécrétion d'ADH se produit également en réponse aux signaux des barorécepteurs auriculaires. Un changement d'osmolarité de seulement 1% entraîne des changements notables dans la sécrétion d'ADH.

2. Mécanisme d'action

Pour l’ADH, il existe 2 types de récepteurs: V1 et V2. Récepteurs V2, médiateur de l'effet physiologique principal de l'hormone trouvée sur la membrane basolatérale des cellules des tubules collecteurs et des tubules distaux - les cellules cibles les plus importantes pour l'ADH, qui sont relativement imperméables aux molécules d'eau. En l'absence d'ADH, l'urine n'est pas concentrée et peut être excrétée en quantités supérieures à 20 litres par jour (la norme est comprise entre 1,0 et 1,5 litres par jour). Liaison de ADH à V2 (fig. 11-32) stimule le système adénylate cyclase et l'activation de la protéine kinase A. La protéine kinase A à son tour phosphoryle les protéines qui stimulent l'expression du gène de la protéine membranaire, l'aquaporine-2. Aquaporin-2 se déplace vers la membrane apicale des canaux collecteurs et s’y niche, formant des canaux d’eau. Cela permet une perméabilité sélective de la membrane cellulaire à l'eau, qui diffuse librement dans les cellules des tubules rénaux, puis pénètre dans l'espace interstitiel. Comme cela entraîne la réabsorption d'eau par les tubules rénaux et l'excrétion d'un petit volume d'urine hautement concentrée (antidiurez), l'hormone est appelée une hormone antidiurétique.

Récepteurs de type V1 localisé dans les membranes des vaisseaux MMC. L'interaction de l'ADH avec le récepteur V1 conduit à l’activation de la phospholipase C, qui hydrolyse le phosphatidyl inositol-4,5-bisphosphate en inositol triphosphate et diacylglycérol. L’inositol triphosphate provoque la libération de Ca 2+ par le RE. Le résultat de l'action de l'hormone à travers les récepteurs V1 est la contraction de la couche de muscle lisse des vaisseaux sanguins. L'effet vasoconstricteur de l'ADH se manifeste à des concentrations élevées de l'hormone. Depuis l’affinité de l’ADH avec le récepteur V2 plus haut que le récepteur V1, lorsque la concentration physiologique de l'hormone se manifeste principalement par son effet antidiurétique.

3. diabète insipide

Une déficience en ADH provoquée par un dysfonctionnement du lobe postérieur de l'hypophyse, ainsi que par des troubles du système de transmission du signal hormonal, conduit au développement d'un diabète insipide. Lorsque cela se produit, une excrétion d'eau non régulée, et la conséquence la plus dangereuse est la déshydratation du corps.

Sous le nom de "diabète insipide", on associe des maladies d'étiologies différentes. Donc

Fig. 11-32. L'effet biologique de l'ADH dans les cellules tubulaires rénales. 1 - ADH se lie au récepteur membranaire V2, provoquant l'activation de l'adénylate cyclase (AC) et la formation de AMPc; 2 - AMPc active une protéine kinase qui phosphoryle les protéines; Les protéines 3 - phosphorylées induisent la transcription du gène de la protéine aquaporine; La 4 - aquaporine est intégrée dans la membrane cellulaire du tubule rénal.

Les principales causes de non diabète central peuvent être des anomalies génétiques dans la synthèse de l'hyperhalamus pré-ADH, des anomalies de traitement et de transport de la pro-ADH (forme héréditaire), ainsi que des lésions de l'hypothalamus ou une neurohypophyse (résultant par exemple d'une lésion cérébrale traumatique, d'une tumeur ou d'une ischémie). Le diabète insipide néphrogénique est dû à la mutation du gène du récepteur ADH de type V2 (forme héréditaire), qui a pour conséquence l'incapacité des reins à répondre à l'hormone. La manifestation principale du diabète insipide est la polyurie hypotonique, c’est-à-dire excrétion de grandes quantités d'urine de faible densité. La réduction de la sécrétion d’ADH entraîne également une consommation accrue d’eau. Critères de diagnostic du diabète insipide: polyurie sévère (jusqu'à 20 litres par jour, densité urinaire + et concentration élevée de K + dans le plasma sanguin. Les prostaglandines influent également sur la sécrétion d'aldostérone,

ACTH. Cependant, le système rennangiotensine a l’effet le plus important sur la sécrétion d’aldostérone.

L'aldostérone n'a pas de protéines de transport spécifiques, mais en raison de faibles interactions, elle peut former des complexes avec l'albumine. L’hormone est très rapidement capturée par le foie, où elle est convertie en tétrahydroaldostérone-3-glucuronide et excrétée dans les urines.

1. Le mécanisme d'action de l'aldostérone

Dans les cellules cibles, l'hormone interagit avec des récepteurs qui peuvent être localisés à la fois dans le noyau et dans le cytosol de la cellule. Le complexe récepteur hormonal résultant interagit avec une région spécifique de l'ADN et modifie le taux de transcription de gènes spécifiques. Le résultat de l'aldostérone est l'induction de la synthèse de: a) des protéines de transport de Na + de la lumière du tubule dans la cellule épithéliale tubulaire rénale; b) Na +, K +, -ATP-ase, qui élimine les ions sodium de la cellule du tubule rénal dans l'espace extracellulaire et transporte les ions potassium de l'espace extracellulaire vers la cellule du tube rénal; c) transporteurs d'ions potassium des cellules du tubule rénal à l'urine primaire; d) les enzymes mitochondriales de la CTC, en particulier la citrate synthase, stimulant la formation de molécules d'ATP, nécessaires au transport actif des ions (Fig. 11-33).

L'effet biologique global des protéines induites par l'aldostérone est une augmentation de la réabsorption des ions sodium dans les tubules du néphron, ce qui entraîne un retard de NaCl dans le corps et une augmentation de l'excrétion de potassium.

Fig. 11-33. Le mécanisme d'action de l'aldostérone. L'aldostérone, en interaction avec les récepteurs intracellulaires et en stimulant la synthèse des protéines: 1 - augmente la réabsorption de Na + à partir de l'urine; 2 - induit la synthèse des enzymes TsTK, dont l'activité assure la production d'ATP; 3 - active Na +, K +, -ATP-azu, qui maintient une faible concentration intracellulaire en ions sodium et une concentration élevée en ions potassium.

2. Le rôle du système rénine-angiotensine
l'aldostérone dans la régulation du métabolisme des sels d'eau

Le système principal de régulation de la synthèse et de la sécrétion d'aldostérone est le système réninangiotensine.

La rénine est une enzyme protéolytique produite par des cellules juxtaglomérulaires situées le long de la partie terminale des artérioles afférentes (amenant) incluses dans les glomérules rénaux (Fig. 11-34).

Les cellules juxtaglomérulaires sont particulièrement sensibles à une diminution de la pression de perfusion dans les reins. Une diminution de la pression artérielle (saignement, perte de liquide, diminution de la concentration de NaCl) s'accompagne d'une baisse de la pression de perfusion dans les artérioles glomérulaires et d'une stimulation correspondante de la libération de rénine.

Le substrat de la rénine est l'angiotensinogène. Angiotensinogène - α2-globuline contenant plus de 400 résidus d’acides aminés. La formation d'angiotensinogène se produit dans le foie et est stimulée par les glucocorticoïdes et les œstrogènes. La rénine hydrolyse la liaison peptidique dans la molécule d'angiotensinogène et clive le décapeptide N-terminal (angiotensine I), qui n'a pas d'activité biologique.

Sous l'action de la carboxydipeptidyl peptidase, ou enzyme de conversion de l'antiotensine (ACE), détectée dans les cellules endothéliales, les poumons et le plasma sanguin, 2 acides aminés sont retirés de l'extrémité C de l'angiotensine I et l'octapeptide - angiotensine II est formé.

Angiotensine II par liaison à des récepteurs spécifiques situés à la surface des cellules glomérulaires du cortex surrénalien

Fig. 11-34. Système réninangiotensinaldostérone. La rénine, une enzyme protéolytique, catalyse la conversion de l'angiotensinogène (une glycoprotéine) en angiotensine I (décapeptide). 1 - la rénine, une enzyme protéolytique, catalyse la conversion de l'angiotensinogène (gloprotéine) en angiotensine I; La 2 - angiotensine I est convertie en angiotensine II par l’action de l’ACE, qui coupe deux résidus d’acide aminé du décapeptide; La 3 - angiotensine II stimule la synthèse et la sécrétion d 'aldostérone; 4 - L'angiotensine II provoque un rétrécissement des vaisseaux des artères périphériques; La 5 - aldostérone stimule la réabsorption de Na + et l’excrétion de K +; 6, 7, 8, 9 - inhibition de la sécrétion de rénine et d'aldostérone par le mécanisme de rétroaction négative. Lignes en pointillé - régulation sur la base du retour.

et MMC, provoque une modification de la concentration intracellulaire de diacylglycérol et d'inositol triphosphate. Inositol triphosphate stimule la libération des ions calcium du RE, avec lequel il active la protéine kinase C, médiant ainsi la réponse biologique spécifique de la cellule à l'action de l'angiotensine P.

Avec la participation des aminopeptidases, l'angiotensine II est convertie en angiotensine III, un heptapeptide présentant l'activité de l'angiotensine II. Cependant, la concentration plasmatique en heptapeptide est 4 fois inférieure à celle de l'octapeptide et par conséquent, la plupart des effets résultent de l'action de l'angiotensine P. Une dégradation supplémentaire de l'angiotensine II et de l'angiotensine III se produit avec la participation de protéases spécifiques (angiotensinases).

L'angiotensine II a un effet stimulant sur la production et la sécrétion d'aldostérone par les cellules de la zone glomérulaire du cortex surrénalien, ce qui provoque un retard des ions sodium et de l'eau, ce qui permet de restaurer le volume de liquide dans le corps. De plus, l'angiotensine II, présente dans le sang à des concentrations élevées, exerce un puissant effet vasoconstricteur et augmente ainsi la pression artérielle.

3. Récupération du volume sanguin
pendant la déshydratation

La diminution du volume total de liquide, par exemple, à la suite d'une perte de sang, de vomissements abondants et d'une diarrhée provoque la libération de rénine. Cela contribue également à la réduction des impulsions des barorécepteurs des oreillettes et des artères à la suite d'une diminution du volume intravasculaire du liquide. En conséquence, la production d’angiotensine II, le plus puissant stimulateur de la sécrétion d’aldostérone, augmente. Une augmentation de la concentration sanguine d'aldostérone provoque une rétention des ions sodium, ce qui est un signal pour les osmorécepteurs de l'hypothalamus et la sécrétion des terminaisons nerveuses de l'ADH hypophysaire, stimulant la réabsorption d'eau par les tubes collecteurs. L'angiotensine II, ayant un fort effet vasoconstricteur, augmente la pression artérielle et, en outre, augmente la soif. L'eau qui provient de boire dans une plus grande mesure qu'elle ne le fait normalement est retenue dans le corps. Une augmentation du volume de liquide, ainsi qu'une augmentation de la pression artérielle, conduisent à l'élimination du stimulus à l'origine de l'activation du système réninangiotensine, de la sécrétion d'aldostérone et de la restauration du volume sanguin (Fig. 11-35).

4. Hyperaldostertonm

Hyperaldostéronisme - une maladie causée par l'hypersécrétion d'aldostérone par les glandes surrénales. L'hyperaldostéronisme primaire (syndrome de Cohn) chez environ 80% des patients est un adénome surrénalien, dans d'autres cas, une hypertrophie diffuse des cellules glomérulaires produisant de l'aldostérone. Dans l'hyperaldostéronisme primaire, un excès d'aldostérone améliore la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux. L'augmentation de la concentration de Na + dans le plasma stimule la sécrétion d'ADH et la rétention d'eau par les reins. En outre, l'excrétion des ions potassium, magnésium et proton est améliorée. En conséquence, une hypernatrémie se développe, provoquant en particulier une hypertension artérielle, une hypervolémie et un œdème, ainsi qu'une hypokaliémie, entraînant une faiblesse musculaire, une déficience en magnésium et une alcalose métabolique légère.

L'hyperaldostéronisme secondaire est beaucoup plus courant que le primaire et peut être associé à un certain nombre de conditions (par exemple, insuffisance cardiaque, maladie rénale chronique et apport sanguin accompagné de tumeur accompagnée de rénine). Chez les patients présentant un hyperaldostéronisme secondaire, on observe chez les patients une augmentation du taux de rénine et d'angiotensine II, ce qui stimule la production et la sécrétion d'un excès d'aldostérone dans le cortex surrénalien. Les symptômes cliniques sont moins prononcés que ceux de l’aldostéronolyse primaire. La détermination simultanée de la concentration en aldostérone et de l'activité de la rénine dans le plasma permet de différencier enfin le primaire (l'activité de la rénine dans le plasma est réduite) et secondaire (l'activité de la rénine dans le plasma est augmentée).

B. Facteur natriurétique auriculaire (PNP)

C'est un peptide contenant 28 acides aminés avec un seul pont disulfure. La PNP est synthétisée principalement dans les cardiomyocytes auriculaires et est stockée sous forme de pré-hormone composée de 126 résidus d’acides aminés.

Fig. 11-35. Le schéma de la récupération du volume sanguin au cours de la perte de sang et de la déshydratation. 1 - une diminution du volume de liquide et une diminution de la pression artérielle activent le système réninangiotensinaldostérone; 2 - l'angiotensine II provoque une vasoconstriction, qui est une mesure d'urgence permettant de maintenir la pression artérielle; La 3 - aldostérone stimule la rétention de sodium, ce qui libère de la vasopressine et améliore la réabsorption de l’eau; La 4 - angiotensine II provoque également la soif, ce qui contribue à augmenter les fluides corporels.

Le principal facteur régulant la sécrétion de facteur natriurétique auriculaire est une augmentation de la pression artérielle. Les autres stimuli de la sécrétion sont une augmentation de l'osmolarité plasmatique, une augmentation de la fréquence cardiaque, une augmentation du taux de catécholamines et de glucocorticoïdes dans le sang.

Les principales cellules cibles du PNP sont les reins, les artères périphériques. Dans les reins, le PNP stimule la dilatation des artérioles, l'augmentation du débit sanguin rénal, l'augmentation du taux de filtration et l'excrétion des ions sodium. Dans les artères périphériques, le PNP réduit le tonus des muscles lisses et, en conséquence, dilate les artérioles (Fig. 11-36). Ainsi, l'effet total de la PNP est une augmentation de l'excrétion de Na + et une diminution de la pression artérielle.

Le mécanisme de signalisation du PNP n'inclut pas l'activation de la protéine G. Le récepteur PNP a une structure de domaine: un domaine de liaison de ligand,

localisé dans l'espace extracellulaire, et un domaine imprégnant la membrane et ayant une activité guanylate cyclase. En l'absence de PNP, son récepteur est à l'état phosphorylé et inactif. La liaison du PNP au récepteur provoque des changements de conformation et une augmentation de l'activité de guanylate cyclase du récepteur. En conséquence, le GTP est converti en GMP cyclique (GMPc), qui active la protéine kinase G (voir section 5).

La PNP est généralement considérée comme un antagoniste physiologique de l'angiotensine II, car son influence ne provoque pas un rétrécissement de la lumière des vaisseaux ni une rétention de sodium, mais au contraire une expansion des vaisseaux et une augmentation de l'excrétion de sel par la voie rénale.

Hormone antidiurétique (vasopressine)

La structure

C'est un peptide comprenant 9 acides aminés, avec une demi-vie de 2-4 minutes.

La synthèse

Elle est réalisée dans les noyaux supra-optique et paraventriculaire de l'hypothalamus. D'ici au point de sécrétion (lobe postérieur de l'hypophyse), la vasopressine est envoyée sous forme de prohormone, constituée de deux parties: l'ADH et la neurophysine. Pendant le transport, le traitement a lieu - hydrolyse du proAHD en hormone mature et en protéine neurophysine.

Régulation de la synthèse et de la sécrétion

Réduire: éthanol, glucocorticoïdes.

Activer:

  • stimulation des osmorécepteurs dans l'hypothalamus et dans la veine porte du foie en raison d'une augmentation de l'osmolarité plasmatique en cas de déshydratation, d'insuffisance rénale ou hépatique et de l'accumulation de substances à activité osmotique (glucose),
  • activation des barorécepteurs du coeur et du sinus carotidien avec diminution du volume sanguin dans le sang (perte de sang, déshydratation),
  • stress émotionnel et physique
  • nicotine, angiotensine II, interleukine 6, morphine, acétylcholine,
Régulation de la sécrétion et des effets de l'hormone antidiurétique

Mécanisme d'action

Dépend des récepteurs:

1. Mécanisme calcium-phospholipide, conjugué

  • avec v1-récepteurs des muscles lisses des artérioles, du foie, des plaquettes,
  • avec v3-récepteurs de l'adénohypophyse et des structures cérébrales.

2. Mécanisme de l'adénylate cyclase - avec V2-récepteurs tubulaires rénaux.

Cibles et effets

Rein

Augmente la réabsorption d'eau dans les cellules épithéliales des tubules distaux et des tubules collecteurs, en raison de la "mise en place" sur la membrane de protéines de transport pour l'eau - aquaporines:

  • par le biais du mécanisme de l'adénylate cyclase, provoque la phosphorylation des molécules d'aquaporine (type 2, AQP2 uniquement), leur interaction avec les protéines microtubules et l'insertion d'aquaporines dans la membrane apicale par exocytose,
  • par le même mécanisme stimule la synthèse des aquaporines de novo.
Système vasculaire

Maintient la pression artérielle stable en stimulant le tonus vasculaire:

  • augmente le tonus du muscle lisse vasculaire de la peau, du muscle squelettique et du myocarde (dans une moindre mesure),
  • augmente la sensibilité des mécanorécepteurs dans les sinus carotides aux variations de la pression artérielle,

Autres effets

Effets métaboliques

Quantité excessive de vasopressine dans le sang:

  • chez les animaux affamés dans le foie active la glycogénolyse, ce qui provoque la libération de glucose dans le sang,
  • chez les animaux nourris au foie, stimule la glycolyse, ce qui marque le début de la synthèse du TAG et du cholestérol,
  • augmente la sécrétion de glucagon,
  • diminue l'effet lipolytique des catécholamines dans le tissu adipeux,
  • améliore la sécrétion d'ACTH et, par conséquent, la synthèse de glucocorticoïdes.

En général, l'effet de la vasopressine sur le statut hormonal et métabolique du corps est réduit à l'hyperglycémie et à l'accumulation de lipides.

Cerveau
  • participe aux mécanismes de la mémoire et aux aspects comportementaux du stress,
  • en v3-les récepteurs des corticotrophes stimulent la sécrétion d’ACTH et de prolactine,
  • augmente le seuil de douleur de la sensibilité,
  • Une augmentation de la concentration de vasopressine et un déséquilibre vasopressine / ocytocine sont observés dans les cas de dépression, d’anxiété, de schizophrénie, d’autisme et de troubles de la personnalité. Dans l'expérience, la vasopressine provoque un comportement agressif et une anxiété chez le rat.
Tissu osseux

Il favorise le renouvellement des structures et la minéralisation osseuse, renforçant l'activité des ostéoblastes et des ostéoclastes.

Système vasculaire

Affecte l'hémostase, en général, augmente la viscosité du sang:

  • dans l'endothélium provoque la formation de facteur de von Willebrand, de globuline antihémophilique A (facteur VIII de coagulation) et d'activateur du plasminogène tissulaire (t-PA),
  • dans le foie augmente également la synthèse du facteur VIII de coagulation,
  • améliore l'agrégation plaquettaire et la dégranulation.

Pathologie

Hypofonction

Manifesté sous la forme de diabète insipide (diabète insipide - diabète insipide), la fréquence d'environ 0,5% de toutes les maladies endocriniennes. Manifesté par un volume important d'urine jusqu'à 8 l / jour, soif et polydipsie, peau sèche et muqueuses, léthargie, irritabilité.

Il y a différentes causes d'hypofonction:

1. Diabète insipide primaire - déficit en ADH en violation de la synthèse ou en endommageant le tractus hypothalamo-hypophysaire (fractures, infections, tumeurs);

2. Diabète insipide néphrogénique:

  • héréditaire - une violation de la réception de l'ADH dans les tubules des reins,
  • acquise - maladie rénale, lésion des tubules contenant des sels de lithium dans le traitement de patients atteints de psychose.

3. Progestatif (pendant la grossesse) - désintégration accrue de la vasopressine arginine-aminopeptidase placenta.

4. Fonctionnel - augmentation temporaire (chez les enfants de moins d'un an) de l'activité de la phosphodiestérase dans les reins, entraînant une violation de l'action de la vasopressine.

Hyperfonctionnement

Syndrome de sécrétion insuffisante - dans la formation de l'hormone par toutes les tumeurs, avec des maladies du cerveau. Il existe un risque d'intoxication par l'eau et d'hyponatrémie de dilution.

Hormone antidiurétique

L'hormone antidiurétique (ADH), ou vasopressine, est un peptide de masse moléculaire d'environ 1100 D, contenant 9 acides aminés liés par un seul pont disulfure.

Synthèse et sécrétion d'hormone antidiurétique. L'ADH est synthétisé dans les neurones de l'hypothalamus en tant que précurseur de la préprohormone, qui entre dans l'appareil de Golgi et se transforme en prohormone. Dans le cadre des granules neurosécrétoires, la prohormone est transférée aux terminaisons nerveuses du lobe postérieur de l'hypophyse (neurohypophyse). Lors du transport des granules, la prohormone est traitée, ce qui la divise en une hormone mature et en une protéine de transport, la neurophysine. Les pellets contenant l'hormone antidiurétique mature et la neurophysine sont stockés dans des extensions axonales terminales situées dans le lobe postérieur de la glande pituitaire, à partir desquels ils sont sécrétés dans le sang avec une stimulation appropriée. Le stimulus qui provoque la sécrétion d’ADH est une augmentation de la concentration en ions sodium et une augmentation de la pression osmotique du liquide extracellulaire. En cas d'apport hydrique insuffisant, de transpiration abondante ou après prise d'une grande quantité de sel, les osmororécepteurs de l'hypothalamus sensibles aux fluctuations de l'osmolarité enregistrent une augmentation de la pression osmotique du sang. Des impulsions nerveuses sont transmises au lobe postérieur de la glande pituitaire et provoquent la libération d'ADH. La sécrétion d'ADH se produit également en réponse aux signaux des barorécepteurs auriculaires. Un changement d'osmolarité de seulement 1% entraîne des changements notables dans la sécrétion d'ADH.

Le mécanisme d'action. Pour l’ADH, il existe 2 types de récepteurs: V1 et V2. Récepteurs V2, médiateur de l'effet physiologique principal de l'hormone trouvée sur la membrane basolatérale des cellules des tubules collecteurs et des tubules distaux - les cellules cibles les plus importantes pour l'ADH, qui sont relativement imperméables aux molécules d'eau. En l'absence d'ADH, l'urine n'est pas concentrée et peut être excrétée en quantités supérieures à 20 litres par jour (la norme est comprise entre 1,0 et 1,5 litres par jour). Liaison de ADH à V2 stimule le système adénylate cyclase et l’activation de la protéine kinase A. À son tour, la protéine kinase A phosphoryle les protéines qui stimulent l’expression du gène de la protéine membranaire, l’aquaporine-2. Aquaporin-2 se déplace vers la membrane apicale des canaux collecteurs et s’y niche, formant des canaux d’eau. Cela permet une perméabilité sélective de la membrane cellulaire à l'eau, qui diffuse librement dans les cellules des tubules rénaux, puis pénètre dans l'espace interstitiel. Comme cela entraîne la réabsorption d'eau par les tubules rénaux et l'excrétion d'un petit volume d'urine hautement concentrée (antidiurez), l'hormone est appelée une hormone antidiurétique.

Type récepteurs V1 localisé dans les membranes des vaisseaux MMC. L'interaction de l'ADH avec le récepteur V1 conduit à l’activation de la phospholipase C, qui hydrolyse le phosphatidyl inositol-4,5-bisphosphate en inositol triphosphate et diacylglycérol. L’inositol triphosphate provoque la libération de Ca 2+ par le RE. Le résultat de l'action de l'hormone à travers les récepteurs V1 est la contraction de la couche de muscle lisse des vaisseaux sanguins. L'effet vasoconstricteur de l'ADH se manifeste à des concentrations élevées de l'hormone. Depuis l’affinité de l’ADH avec le récepteur V2 plus haut que le récepteur V1, lorsque la concentration physiologique de l'hormone se manifeste principalement par son effet antidiurétique.

L'aldostérone

L'aldostérone est le minéralocorticoïde le plus actif, synthétisé dans le cortex surrénalien à partir du cholestérol.

Synthèse et sécrétionL'aldostérone dans la zone glomérulaire est directement stimulée par une faible concentration de Na + et une concentration élevée de K + dans le plasma sanguin. Les prostaglandines, ACTH, affectent également la sécrétion d'aldostérone. Cependant, le système rennangiotensine a l’effet le plus important sur la sécrétion d’aldostérone. L'aldostérone n'a pas de protéines de transport spécifiques, mais en raison de faibles interactions, elle peut former des complexes avec l'albumine. L’hormone est très rapidement capturée par le foie, où elle est convertie en tétrahydroaldostérone-3-glucuronide et excrétée dans les urines.

Mécanisme d'action de l'aldostérone. Dans les cellules cibles, l'hormone interagit avec des récepteurs qui peuvent être localisés à la fois dans le noyau et dans le cytosol de la cellule. Le complexe récepteur hormonal résultant interagit avec une région spécifique de l'ADN et modifie le taux de transcription de gènes spécifiques. Le résultat de l'aldostérone est l'induction de la synthèse de: a) des protéines de transport de Na + de la lumière du tubule dans la cellule épithéliale tubulaire rénale; b) Na +, K +, -ATP-ase, qui élimine les ions sodium de la cellule du tubule rénal dans l'espace extracellulaire et transporte les ions potassium de l'espace extracellulaire vers la cellule du tube rénal; c) transporteurs d'ions potassium des cellules du tubule rénal à l'urine primaire; d) les enzymes mitochondriales du CTC, en particulier la citrate synthase, stimulant la formation de molécules d’ATP, nécessaires au transport actif des ions. L'effet biologique global des protéines induites par l'aldostérone est une augmentation de la réabsorption des ions sodium dans les tubules du néphron, ce qui entraîne un retard de NaCl dans le corps et une augmentation de l'excrétion de potassium.

124. Système rénine-angiotensine-aldostérone. Mécanismes biochimiques de l'hypertension rénale, œdème, déshydratation.

Le système principal de régulation de la synthèse et de la sécrétion d'aldostérone est le système rénine-angiotensine.

La rénine - enzyme protéolytique produite par des cellules juxtaglomérulaires situées le long de la partie terminale des artérioles afférentes (porteuses) incluses dans les glomérules rénaux. Les cellules juxtaglomérulaires sont particulièrement sensibles à une diminution de la pression de perfusion dans les reins. Une diminution de la pression artérielle (saignement, perte de liquide, diminution de la concentration de NaCl) s'accompagne d'une baisse de la pression de perfusion dans les artérioles glomérulaires et d'une stimulation correspondante de la libération de rénine. Le substrat de la rénine est l'angiotensinogène. Angiotensinogène - α2-globuline contenant plus de 400 résidus d’acides aminés. La formation d'angiotensinogène se produit dans le foie et est stimulée par les glucocorticoïdes et les œstrogènes. La rénine hydrolyse la liaison peptidique dans la molécule angiotensinogène et clive le décapeptide N-terminal (l'angiotensine I) n'ayant pas d'activité biologique. Sous l'action de la carboxydipeptidyl peptidase, ou enzyme de conversion de l'antiotensine (ACE), détectée dans les cellules endothéliales, les poumons et le plasma sanguin, 2 acides aminés sont retirés de l'extrémité C-terminale de l'angiotensine I et un octapeptide est formé. - l'angiotensine II. L'angiotensine II, qui se lie à des récepteurs spécifiques localisés à la surface des cellules glomérulaires du cortex surrénalien et de la MMC, provoque une modification de la concentration intracellulaire de diacylglycérol et d'inositol triphosphate. Inositol triphosphate stimule la libération des ions calcium du RE, avec lequel il active la protéine kinase C, induisant ainsi la réponse biologique spécifique de la cellule à l'action de l'angiotensine II. Avec la participation des aminopeptidases, l'angiotensine II se transforme en l'angiotensine III - heptapeptide présentant une activité de l’angiotensine II. Cependant, la concentration plasmatique en heptapeptide est 4 fois inférieure à celle de l'octapeptide et par conséquent, la plupart des effets résultent de l'action de l'angiotensine P. Une dégradation supplémentaire de l'angiotensine II et de l'angiotensine III se produit avec la participation de protéases spécifiques (angiotensinases). L'angiotensine II a un effet stimulant sur la production et la sécrétion d'aldostérone par les cellules de la zone glomérulaire du cortex surrénalien, ce qui provoque un retard des ions sodium et de l'eau, ce qui permet de restaurer le volume de liquide dans le corps. De plus, l'angiotensine II, présente dans le sang à des concentrations élevées, exerce un puissant effet vasoconstricteur et augmente ainsi la pression artérielle.

Hyperaldostéronisme - une maladie causée par l'hypersécrétion d'aldostérone par les glandes surrénales. L'hyperaldostéronisme primaire (syndrome de Cohn) chez environ 80% des patients est un adénome surrénalien, dans d'autres cas, une hypertrophie diffuse des cellules glomérulaires produisant de l'aldostérone. Dans l'hyperaldostéronisme primaire, un excès d'aldostérone améliore la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux. L'augmentation de la concentration de Na + dans le plasma stimule la sécrétion d'ADH et la rétention d'eau par les reins. En outre, l'excrétion des ions potassium, magnésium et proton est améliorée. En conséquence, une hypernatrémie se développe, provoquant en particulier une hypertension artérielle, une hypervolémie et un œdème, ainsi qu'une hypokaliémie, entraînant une faiblesse musculaire, une déficience en magnésium et une alcalose métabolique légère.

Hyperaldostéronisme secondaireil est beaucoup plus courant que le primaire et peut être associé à un certain nombre d'affections (par exemple, insuffisance cardiaque, maladie rénale chronique, et également accompagné d'une perturbation de l'apport sanguin de la tumeur, sécrétant de la rénine). Chez les patients présentant un hyperaldostéronisme secondaire, on observe chez les patients une augmentation du taux de rénine et d'angiotensine II, ce qui stimule la production et la sécrétion d'un excès d'aldostérone dans le cortex surrénalien. Les symptômes cliniques sont moins prononcés que ceux de l’aldostéronolyse primaire. La détermination simultanée de la concentration en aldostérone et de l'activité de la rénine dans le plasma permet de différencier enfin le primaire (l'activité de la rénine dans le plasma est réduite) et secondaire (l'activité de la rénine dans le plasma est augmentée).

125. Le rôle des hormones dans la régulation du métabolisme du calcium et des phosphates (hormone parathyroïdienne, calcitonine). Causes et manifestations de l'hypo et de l'hyperparathyroïdie.

Les principaux régulateurs du métabolisme du Ca 2+ dans le sang sont l’hormone parathyroïdienne, le calcitriol et la calcitonine.

Parathormone

L'hormone parathyroïdienne (PTH) est un polypeptide simple brin composé de 84 résidus d'acides aminés (environ 9,5 kD), qui vise à augmenter la concentration en ions calcium et à réduire la concentration en phosphate dans le plasma sanguin.

Synthèse et sécrétion de PTH.La PTH est synthétisée dans les glandes parathyroïdes sous la forme d'un précurseur, la préprohormone, contenant 115 résidus d'acides aminés. Au cours du transfert dans le RE, un peptide signal contenant 25 résidus d’acides aminés est clivé de la préprohormone. La prohormone résultante est transportée vers l’appareil de Golgi, où le précurseur est transformé en une hormone mature, comprenant 84 résidus d’acides aminés (PTH1-84). L'hormone parathyroïdienne est emballée et stockée dans des granules de sécrétion (vésicules). L'hormone parathyroïde intacte peut être scindée en peptides courts: fragments N-terminal, C-terminal et moyen. Les peptides N-terminaux contenant 34 résidus d’acides aminés ont une activité biologique complète et sont sécrétés par les glandes avec l’hormone parathyroïdienne mature. C'est le peptide N-terminal qui est responsable de la liaison aux récepteurs sur les cellules cibles. Le rôle du fragment C-terminal n'est pas établi avec précision. Le taux de décomposition de l'hormone diminue avec une faible concentration en ions calcium et augmente si la concentration en ions calcium est élevée. La sécrétion de PTH est régulée par le niveau d'ions calcium dans le plasma: l'hormone est sécrétée en réponse à une diminution de la concentration de calcium dans le sang.

Le rôle de l'hormone parathyroïdienne dans la régulation du métabolisme du calcium et du phosphate. Les organes cibles de la PTH sont les os et les reins. Dans les cellules du rein et du tissu osseux, se trouvent des récepteurs spécifiques qui interagissent avec l'hormone parathyroïdienne, ce qui entraîne une cascade d'événements conduisant à l'activation de l'adénylate cyclase. À l'intérieur de la cellule, la concentration en molécules d'AMPc augmente, dont l'action stimule la mobilisation des ions calcium des réserves intracellulaires. Les ions calcium activent des kinases qui phosphorylent des protéines spécifiques qui induisent la transcription de gènes spécifiques. Dans le tissu osseux, les récepteurs de la PTH sont localisés sur les ostéoblastes et les ostéocytes, mais ne sont pas retrouvés sur les ostéoclastes. Lorsque l'hormone parathyroïdienne est liée aux récepteurs des cellules cibles, les ostéoblastes commencent à sécréter fortement le facteur de croissance 1 analogue à l'insuline et les cytokines. Ces substances stimulent l'activité métabolique des ostéoclastes. En particulier, la formation d'enzymes, telles que la phosphatase alcaline et la collagénase, qui affectent les composants de la matrice osseuse, accélère sa décomposition, ce qui entraîne la mobilisation de Ca 2+ et de phosphates de l'os dans le liquide extracellulaire. Dans les reins, la PTH stimule la réabsorption du calcium dans les tubules convolutés distaux et réduit ainsi l’excrétion de calcium dans les urines, ainsi que la réabsorption des phosphates. De plus, l’hormone parathyroïdienne induit la synthèse de calcitriol (1.25 (OH)2D3), qui améliore l'absorption du calcium dans l'intestin. Ainsi, l'hormone parathyroïde rétablit le niveau normal des ions calcium dans le liquide extracellulaire à la fois par action directe sur les os et les reins et par action indirecte (par stimulation de la synthèse de calcitriol) sur la muqueuse intestinale, augmentant dans ce cas l'efficacité de l'absorption de Ca 2+ dans l'intestin. En réduisant la réabsorption des phosphates par les reins, la parathormone contribue à réduire la concentration de phosphates dans le liquide extracellulaire.

Calcitonine - un polypeptide constitué de 32 résidus d’acides aminés avec une liaison disulfure. L'hormone est sécrétée par les cellules K parafolliculaires de la glande thyroïde ou par les cellules C des glandes parathyroïdes sous la forme d'une protéine précurseur de haut poids moléculaire. La sécrétion de calcitonine augmente avec la concentration de Ca 2+ et diminue avec la diminution de la concentration de Ca 2+ dans le sang. La calcitonine est un antagoniste de l'hormone parathyroïde. Il inhibe la libération de Ca 2+ par les os, réduisant l'activité des ostéoclastes. En outre, la calcitonine inhibe la réabsorption tubulaire des ions calcium dans les reins, stimulant ainsi leur excrétion par les reins dans les urines. Le taux de sécrétion de calcitonine chez les femmes dépend fortement du taux d’œstrogènes. Avec un manque d'oestrogène, la sécrétion de calcitonine est réduite. Cela provoque l'accélération de la mobilisation du calcium du tissu osseux, ce qui conduit au développement de l'ostéoporose.

Hyperparathyroïdie.Dans l'hyperparathyroïdie primaire, le mécanisme de suppression de la sécrétion de parathormone en réponse à l'hypercalcémie est violé. Cette maladie survient à une fréquence de 1: 1000. Les causes peuvent être une tumeur parathyroïdienne (80%) ou une hyperplasie diffuse des glandes, dans certains cas un cancer parathyroïdien (moins de 2%). Une sécrétion excessive de l'hormone parathyroïdienne entraîne une mobilisation accrue du calcium et du phosphate à partir du tissu osseux, une augmentation de la réabsorption du calcium et une excrétion du phosphate dans les reins. Il s'ensuit une hypercalcémie pouvant entraîner une diminution de l'excitabilité neuromusculaire et de l'hypotension musculaire. Les patients développent des faiblesses générales et musculaires, de la fatigue et de la douleur dans certains groupes musculaires, et le risque de fracture de la colonne vertébrale, du fémur et des os de l'avant-bras augmente. Une augmentation de la concentration en ions phosphate et calcium dans les tubules rénaux peut provoquer la formation de calculs rénaux et conduire à une hyperphosphaturie et une hypophosphatémie.. Hyperparathyroïdie secondairesurvient dans les cas d'insuffisance rénale chronique et de carence en vitamine D3 et s'accompagne d'hypocalcémie, associée principalement à une absorption réduite du calcium dans l'intestin en raison de la suppression de la formation de calcitriol par les reins affectés. Dans ce cas, la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne augmente. Cependant, un taux élevé d'hormone parathyroïdienne ne peut pas normaliser la concentration en ions calcium dans le plasma sanguin en raison d'une perturbation de la synthèse du calcitriol et d'une diminution de l'absorption du calcium dans l'intestin. On observe souvent une hyperfostathémie en plus de l'hypocalcémie. Les patients développent des lésions squelettiques (ostéoporose) dues à une mobilisation accrue du calcium à partir du tissu osseux. Dans certains cas (avec le développement d’un adénome ou d’une hyperplasie des glandes parathyroïdes), une hypersécrétion autonome de l’hormone parathyroïde compense l’hypocalcémie et conduit à une hypercalcémie. (hyperparathyroïdie tertiaire).

Hypoparathyroïdie.L'hypocalcémie est le principal symptôme de l'hypoparathyroïdie due à une insuffisance des glandes parathyroïdes. L'abaissement de la concentration d'ions calcium dans le sang peut provoquer des troubles neurologiques, ophtalmologiques et cardiovasculaires, ainsi que des lésions du tissu conjonctif. Une augmentation de la conduction neuromusculaire, des attaques de convulsions toniques, des convulsions des muscles respiratoires et du diaphragme et un laryngospasme sont notés chez un patient souffrant d'hypoparathi-rhéose.

126. Structure, biosynthèse et mécanisme d'action du calcitriol. Causes et manifestations du rachitisme

Calcitriol

Comme d'autres hormones stéroïdes, le calcitriol est synthétisé à partir du cholestérol. L'action de l'hormone vise à augmenter la concentration de calcium dans le plasma sanguin.

Structure et synthèse du calcitriol.Dans la peau de 7-déshydrocholestérol (provitamine D3) se transforme en précurseur immédiat du calcitriol - cholécalciférol (vitamine D3). Au cours de cette réaction non enzymatique, sous l’influence des rayons UV, la liaison entre les neuvième et dixième atomes de carbone de la molécule de cholestérol est rompue, le cycle B est ouvert et du cholécalciférol est formé. C’est ainsi qu’une grande partie de la vitamine D se forme dans le corps humain.3, Cependant, une petite quantité provient d'aliments et est absorbée dans l'intestin grêle avec d'autres vitamines liposolubles. Dans l'épiderme, le cholécalciférol se lie à une protéine spécifique de la vitamine D (transcalciférine), pénètre dans le sang et est transféré au foie, où l'hydroxylation se produit au 25e atome de carbone pour former du calcidiol [25-hydroxycholécalciférol, 25 ° (OH)3]. Dans un complexe avec une protéine liant la vitamine D, le calcidiol est transporté vers les reins et hydroxylé au premier atome de carbone pour former du calcitriol [1.25 (OH)2D3]. C'est 1,25 (OH)2D3 est une forme active de vitamine D3. L'hydroxylation dans les reins est le stade limitant. Cette réaction est catalysée par l'enzyme mitochondriale la-hydroxylase. L’hormone parathyroïdienne induit la la-hydroxylase, stimulant ainsi la synthèse de 1,25 (OH)2D3. La faible concentration de phosphates et d'ions Ca 2+ dans le sang accélère également la synthèse de calcitriol, et les ions calcium agissent indirectement par l'intermédiaire de la parathormone. Avec l'hypercalcémie, l'activité de la 1α-hydroxylase diminue, mais celle de la 24α-hydroxylase augmente. Dans ce cas, la production de métabolite 24,25 (OH) augmente2D3, qui possède éventuellement une activité biologique, mais son rôle n’a pas encore été clarifié.

Le mécanisme d'action du calcitriol Le calcitriol a des effets sur l'intestin grêle, les reins et les os. Comme d'autres hormones stéroïdes, le calcitriol se lie au récepteur intracellulaire de la cellule cible. Un complexe récepteur hormonal se forme, lequel interagit avec la chromatine et induit la transcription de gènes structurels, ce qui permet de synthétiser des protéines qui interviennent dans l’action du calcitriol. Par exemple, dans les cellules intestinales, le calcitriol induit la synthèse de protéines de transfert de Ca 2+, qui assurent l'absorption des ions calcium et phosphate de la cavité intestinale dans la cellule épithéliale intestinale et un transport supplémentaire de la cellule au sang, maintenant ainsi la concentration en ions calcium dans le liquide extracellulaire nécessaires à la minéralisation de la matrice organique du tissu osseux. Dans les reins, le calcitriol stimule la réabsorption des ions calcium et phosphate. En l'absence de calcitriol, la formation de cristaux de phosphate de calcium et d'hydroxyapatite amorphes dans la matrice organique du tissu osseux est perturbée, ce qui entraîne le développement du rachitisme et de l'ostéomalacie. Il a également été constaté que, à de faibles concentrations en ions calcium, le calcitriol favorise la mobilisation du calcium à partir du tissu osseux.

Rachitisme - maladie infantile associée à une minéralisation insuffisante du tissu osseux. La minéralisation osseuse est une conséquence de la carence en calcium. Le rachitisme peut être causé par les raisons suivantes: manque de vitamine D3 dans le régime alimentaire, une violation de l'absorption de la vitamine D3 dans l'intestin grêle, réduction de la synthèse des précurseurs de calcitriGol en raison d'un temps insuffisant au soleil, défaut de la-hydroxylase, défaut des récepteurs du calcitriol dans les cellules cibles. Tout cela entraîne une diminution de l'absorption de calcium dans l'intestin et une diminution de sa concentration dans le sang, une stimulation de la sécrétion d'hormone parathyroïdienne et, par conséquent, une mobilisation des ions calcium des os. Lorsque le rachitisme affecte les os du crâne; la poitrine et le sternum font saillie; les os tubulaires et les articulations des mains et des pieds sont déformés; l'estomac augmente et dépasse; le développement moteur est retardé. Les principaux moyens de prévenir le rachitisme - une nutrition adéquate et une insolation suffisante.

127. Structure et sécrétion de corticostéroïdes. Modifications du catabolisme avec hypo et hypercorticisme.

Hormones du cortex surrénalien (corticostéroïdes).Dans le cortex surrénalien, plus de 40 stéroïdes différents sont synthétisés, différant par leur structure et leur activité biologique. Les corticostéroïdes biologiquement actifs sont regroupés en 3 classes principales en fonction de leur action prédominante.

Glucocorticoïdes,Avec21-Les stéroïdes jouent un rôle important dans l'adaptation au stress. Ils ont divers effets, mais le plus important est la stimulation de la gluconéogenèse. Le principal glucocorticoïde humain est le cortizol.

Minéralocorticoïde,Avec21-Les stéroïdes sont nécessaires pour maintenir le niveau de Na + et de K +. L'hormone la plus active de cette classe est l'aldostérone.

Androgènes - Avec19-stéroïdes. Dans le cortex surrénalien se forment des précurseurs d'androgènes, dont le plus actif est la déhydroépiandrostérone (DEA) et l'androstènedione plus faible. La testostérone androgénique surrénale la plus puissante est synthétisée dans les glandes surrénales en petites quantités. Ces stéroïdes sont convertis en androgènes plus actifs en dehors des glandes surrénales. La testostérone en petites quantités peut se transformer en estradiol dans les glandes surrénales. Mais normalement, la production de ces hormones par les glandes surrénales ne joue pas un rôle important.

Biosynthèse et métabolisme des corticostéroïdes. Le précurseur commun des corticostéroïdes est le cholestérol: dans la mitochondrie, le cholestérol est converti en pregnénolone avec la participation de l’hydroxylase, appartenant au groupe des cytochromes P.450. Cytochrome P450, cliver la chaîne latérale, localisée dans la membrane mitochondriale interne. Le clivage de la chaîne latérale du cholestérol implique 2 réactions d'hydroxylation: une par l'atome de C22, autre - sur20. Le clivage subséquent du fragment à six atomes de carbone conduit à la formation de C21-stéroïde - prégnénolone. La prégnénolone subit une transformation supplémentaire sous l’action de diverses hydroxylases, avec la participation de l’oxygène moléculaire et du NADPH, ainsi que des déshydrogénases, des isomérases et des lyases. Ces enzymes ont différents lkkalizatsiya intra et intercellulaires. Dans le cortex surrénalien, il existe 3 types de cellules qui forment 3 couches ou zones: glomérulaire, faisceau et maille. Le type de stéroïde utilisé dans le produit final dépend de l'ensemble des enzymes de la cellule et de la séquence des réactions d'hydroxylation. Par exemple, les enzymes nécessaires à la synthèse de l'aldostérone ne sont présentes que dans les cellules de la zone glomérulaire, et les enzymes nécessaires à la synthèse des glucocorticoïdes et des androgènes sont localisées dans les zones de faisceaux et réticulaires.

Voie de biosynthèse du cortisol.Le cortisol est synthétisé à partir du cholestérol, qui provient principalement du sang dans la composition des LDL ou est synthétisé dans des cellules à partir d'acétyl-CoA. Une partie importante des esters de cholestérol s'accumulent dans le cytosol des cellules en gouttelettes lipidiques. Sous l'influence de l'ACTH, une estérase spécifique est activée et le cholestérol libre est transporté vers les mitochondries.

La synthèse du cortisol commence par la conversion de la prégnénolone en progestérone. Cette réaction a lieu dans le cytosol des cellules de la zone de faisceau du cortex surrénalien, où la prégnénolone est transportée à partir de la mitochondrie. La réaction est catalysée par la 3-β-hydroxystéroïde déshydrogénase. Dans les membranes de l'ER avec la participation de 17-α-hydroxylase, l'hydroxylation de la progestérone se produit dans C17 avec la formation de 17-hydroxyprogestérone. La même enzyme catalyse la conversion de la prégnénolone en 17-hydroxypregnénolone, à partir de laquelle, avec la participation de la 17,20-lyase, une chaîne latérale à deux carbones peut être scindée pour former C19-stéroïde - déhydroépiandrostérone. La 17-hydroxyprogestérone est le précurseur du cortisol et la déhydroépiandrostérone est le précurseur des androgènes. Ensuite, la 17-OH-progestérone est hydroxylée par la 21-hydroxylase (P450-C21), localisée dans la membrane du RE et se transforme en 11-désoxycortisol, qui est transféré à la membrane interne de la mitochondrie, où il est hydroxylé avec la participation du cytochrome P450-c11 avec la formation de cortisol. Le taux de synthèse et de sécrétion de cortisol est stimulé en réponse au stress, aux traumatismes, aux infections et à la diminution de la concentration de glucose dans le sang. Une augmentation de la concentration en cortisol inhibe la synthèse de corticolibérine et d’ACTH via un mécanisme de rétroaction négative.

Synthesmineralocorticoidsdans les cellules de la zone glomérulaire, le cortex surrénalien commence également par la conversion du cholestérol en pregnénolone, puis en progestérone. La progestérone est hydroxylée au début de C21 avec la formation de 11-désoxycorticostérone. L’hydroxylation suivante se produit à C11, ce qui conduit à la formation de corticostérone, qui a une légère activité glucocorticoïde et minéralocorticoïde. La 17-α-hydroxylase est absente des cellules de la zone glomérulaire, mais il existe une 18-hydroxylase mitochondriale, avec la participation de laquelle la corticostérone est hydroxylée puis déshydratée pour former un groupe aldéhyde en C18. L'angiotensine II est le principal stimulant de la synthèse de l'aldostérone.

Transport de corticostéroïdes.Le cortisol dans le plasma sanguin est associé à la α-globuline transcortine et en petite quantité sous forme libre. La synthèse de la transcortine se déroule dans le foie et est stimulée par les œstrogènes. T1/2 le cortisol dure entre 1,5 et 2 heures Le cortisol libre, ou non lié, représente environ 8% de l'hormone plasmatique totale et constitue une fraction biologiquement active. L'aldostérone n'a pas de protéine de transport spécifique, mais forme des liaisons faibles avec l'albumine.

Catabolisme des hormones surrénalesse produit principalement dans le foie. Ici, des réactions d'hydroxylation, d'oxydation et de réduction des hormones ont lieu. Les produits du catabolisme des corticostéroïdes (à l'exception de la corticostérone et de l'aldostérone) sont excrétés dans l'urine sous forme de 17 cétostéroïdes, résultant du clivage de la chaîne latérale. Ces produits du métabolisme sont sécrétés principalement sous forme de conjugués avec les acides glucuronique et sulfurique. Les 17-hydroxy et 17-cétostéroïdes se forment également lors du catabolisme des hormones sexuelles, qui ont17les groupes hydroxy ou céto. Chez l'homme, les 2/3 des cétostéroïdes se forment aux dépens des corticostéroïdes et 1/3 des dépens de la testostérone (seulement 12-17 mg / jour). Chez les femmes, les 17-cétostéroïdes sont formés principalement par les corticostéroïdes (7-12 mg / jour). La détermination de 17-cétostéroïdes dans l'urine nous permet d'estimer à la fois le nombre de glucocorticoïdes sécrétés par le cortex surrénal et la fonction des glandes surrénales.

Fonctions biologiques des corticostéroïdes ils ont un large éventail d'effets sur les processus métaboliques et sont discutés en détail dans les sections correspondantes. Le facteur le plus important dans le mécanisme d'action des corticostéroïdes est leur interaction avec des récepteurs spécifiques situés dans le cytosol de la cellule ou dans le noyau. La régulation des processus intracellulaires sous l'influence des hormones corticostéroïdes se manifeste par une modification de la quantité de protéines, généralement les enzymes clés du métabolisme, par la régulation de la transcription des gènes dans les cellules cibles.

Effet des glucocorticoïdes sur le métabolisme intermédiaire associés à leur capacité à coordonner les effets sur différents tissus et différents processus, anaboliques et cataboliques. Le cortisol stimule la formation de glucose dans le foie, augmente la gluconéogenèse et augmente en même temps le taux de libération d'acides aminés - substrats de la gluconéogenèse à partir des tissus périphériques. Dans le foie, le cortisol induit la synthèse d'enzymes de catabolisme des acides aminés (alanine aminotransférase, trypto-fanpyrrolase et tyrosine amino transférase et l'enzyme clé de la gluconéogenèse, la phospho-énolpyruvate carboxykinase). De plus, le cortisol stimule la synthèse du glycogène dans le foie et inhibe l'absorption de glucose par les tissus périphériques. Cette action du cortisol se manifeste principalement par le jeûne et le déficit en insuline. Chez les personnes en bonne santé, ces effets du cortisol sont compensés par l'insuline. Des quantités excessives de cortisol stimulent la lipolyse aux extrémités et la lipogenèse dans d'autres parties du corps (visage et torse). De plus, les glucocorticoïdes renforcent l'effet lipolytique des catécholamines et de l'hormone de croissance. L'effet des glucocorticoïdes sur le métabolisme des protéines et des acides nucléiques se manifeste de deux manières: dans le foie, le cortisol a principalement un effet anabolique (stimule la synthèse des protéines et des acides nucléiques). Dans les muscles, les tissus adipeux et lymphoïdes, la peau et les os, le cortisol inhibe la synthèse des protéines, de l'ARN et de l'ADN et stimule la dégradation de l'ARN et des protéines. À des concentrations élevées, les glucocorticoïdes suppriment les réactions immunitaires, entraînant la mort des lymphocytes et l'involution du tissu lymphoïde; inhiber la réponse inflammatoire en réduisant le nombre de leucocytes en circulation et en induisant la synthèse de lipocortines, qui inhibent la phospholipase A2, réduisant ainsi la synthèse de médiateurs inflammatoires - prostaglandines et leucotriènes. Une concentration élevée de glucocorticoïdes provoque une inhibition de la croissance et de la division des fibroblastes, ainsi que la synthèse de collagène et de fibronectine. L'hypersécrétion de glucocorticoïdes entraîne généralement un amincissement de la peau, une cicatrisation médiocre des plaies, une faiblesse musculaire et une atrophie musculaire. Les glucocorticoïdes interviennent dans la réponse physiologique au stress associé aux traumatismes, aux infections ou aux interventions chirurgicales. Les catécholamines sont principalement impliquées dans cette réponse, mais dans de nombreux cas, la participation de glucocorticoïdes est nécessaire à la manifestation de leur activité maximale.

Minéralocorticoïdestimuler la réabsorption de Na + dans les tubules alvéolés distaux et les tubules collecteurs des reins. En outre, ils contribuent à la sécrétion de K +, NH4 + dans les reins, ainsi que dans d'autres tissus épithéliaux: glandes sudoripares, muqueuses intestinales et glandes salivaires. Chez l’homme, l’aldostérone est le minéralocorticoïde le plus actif.

Modifications du métabolisme dans l'hypo- et l'hyperfonctionnement du cortex surrénalien.Les maladies du cortex surrénalien peuvent entraîner des symptômes d'hypo- et d'hyperproduction d'hormones. La plupart des manifestations cliniques de l’insuffisance surrénalienne sont dues à une carence en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes.

L'insuffisance surrénale aiguë est une menace sérieuse pour la vie, car elle s'accompagne d'une décompensation de tous les types de métabolisme et de processus d'adaptation. Elle se manifeste par un collapsus vasculaire, une faiblesse grave, une perte de conscience. Cette condition est due au métabolisme des électrolytes, qui entraîne la perte d'ions Na + et Cl - dans l'urine, la déshydratation due à la perte de liquide extracellulaire, l'augmentation des taux de K + dans le sérum sanguin, dans le liquide intercellulaire et les cellules, pouvant entraîner une perturbation de la contractilité du myocarde. La modification du métabolisme des glucides se traduit par une diminution du taux de sucre dans le sang, une diminution de l'apport de glycogène dans le foie et les muscles squelettiques. L'insuffisance aiguë du cortex surrénalien peut être une conséquence de la décompensation de maladies chroniques et se développe également chez les patients traités depuis longtemps par des glucocorticoïdes pour le traitement de maladies non endocriniennes, telles que les maladies infectieuses et allergiques. Suite à l’administration prolongée de glucocorticoïdes, le système hypothalamo-hypophyso-surrénalien n’est plus fonctionnel et l’atrophie des cellules du cortex surrénalien se développe. L'annulation brusque de médicaments hormonaux peut être accompagnée d'une insuffisance surrénalienne aiguë (le syndrome dit "d'annulation").

Insuffisance surrénale primaire (maladie d'Addison)se développe à la suite de dommages au cortex surrénalien par le processus tuberculeux ou auto-immunitaire. Les principales manifestations cliniques sont exprimées par une perte de poids, une faiblesse générale, une perte d'appétit, des nausées, des vomissements, une diminution de la pression artérielle et une hyperpigmentation de la peau typiques de l'insuffisance surrénalienne primaire ("maladie du bronze"). L’hyperpigmentation est due à une augmentation de la production de POMC, précurseur de l’ACTH et de l’hormone stimulante des mélanocytes.

Insuffisance surrénale secondairepeut se développer avec un déficit en ACTH, ce qui peut être dû à une tumeur ou à une lésion infectieuse de la glande pituitaire. En cas d'insuffisance surrénale secondaire, contrairement à la maladie d'Addison, il n'y a pas d'hyperpigmentation.

Avec hyperplasie congénitale des surrénalesperturbe la synthèse du cortisol. Dans 95% des cas, cette pathologie révèle un défaut de 21-hydroxylase (moins communément la 11-hydroxylase). La production réduite de cortisol s'accompagne d'une augmentation de la sécrétion d'ACTH, de l'accumulation de produits intermédiaires de la synthèse des corticostéroïdes, en particulier des précurseurs d'androgènes.

Les androgènes excessifs entraînent une augmentation de la hauteur du corps, une puberté précoce chez les garçons et le développement de caractéristiques sexuelles masculines chez les filles (syndrome adrénogénital).

En cas d'échec partiel de la 21-hydroxylase chez la femme, le cycle menstruel peut être rompu.

Hyperproduction de glucocorticoïdes (hypercortisolisme) peut être dû à une augmentation des taux d'ACTH dans les tumeurs hypophysaires (maladie d'Itsenko-Cushing) et d'autres cellules (bronches, thymus, pancréas) produisant des substances analogues à la corticotrophine ou à la synthèse excessive de cortisol dans les tumeurs du cortex surrénalien (syndrome de Itsenko-Cushing) hormono-actives.

Quand l'hypercorticisme une hyperglycémie et une diminution de la tolérance au glucose sont observées en raison de la stimulation de la gluconéogenèse ("diabète stéroïdien"), de l'augmentation du catabolisme des protéines, de la diminution de la masse musculaire, de l'amincissement de la peau, de l'ostéoporose, de l'involution du tissu lymphoïde. Une redistribution particulière des dépôts graisseux ("face de lune", ventre en saillie) est caractéristique. L’hypernatrémie, l’hypertension et l’hypokaliémie sont causées par une activité minérale-corticoïde du cortisol, qui se manifeste par son excès.Pour identifier la cause première de l’hypercorticisme, en plus de déterminer la concentration de La dexaméthasone inhibe la sécrétion d’ACTH par un mécanisme de rétroaction négative, ce qui est caractéristique de la maladie de Itsenko-Cushing, une diminution de la concentration de cortisol après utilisation de la dexaméthasone de plus de 50%. Un manque de réponse à l'administration de dexaméthasone peut indiquer la présence d'une tumeur des glandes surrénales ou d'une sécrétion extrahypophysaire d'ACTH.

128. Régulation de la synthèse de la sécrétion d'hormones sur la base du retour d'information.

Maintenir le niveau d'hormones dans le corps fournit mécanisme de rétroaction négativecommunication. Changer la concentration des métabolites dans les cellules cibles par le mécanisme de rétroaction négative supprime la synthèse des hormones, agissant soit sur les glandes endocrines, soit sur l'hypothalamus. La synthèse et la sécrétion d'hormones tropicales sont inhibées par les hormones des glandes périphériques. Ces boucles de rétroaction fonctionnent dans les systèmes de régulation des hormones des glandes surrénales, de la thyroïde et des glandes sexuelles.

Schéma de la relation des systèmes de régulation du corps. 1 - la synthèse et la sécrétion d'hormones sont stimulées par des signaux externes et internes; 2 - les signaux des neurones entrent dans l'hypothalamus, où ils stimulent la synthèse et la sécrétion d'hormones libérant; Les hormones 3 - libérant stimulent (libérines) ou inhibent (statines) la synthèse et la sécrétion de triples hormones. Les hormones 4 - triples stimulent la synthèse et la sécrétion des hormones des glandes endocrines périphériques; 5 - les hormones des glandes endocrines pénètrent dans le sang et interagissent avec les cellules cibles; 6 - les modifications de la concentration des métabolites dans les cellules cibles par le mécanisme de rétroaction négative suppriment la synthèse des hormones des glandes endocrines et de l'hypothalamus; 7 - la synthèse et la sécrétion d'hormones triples sont inhibées par les hormones des glandes endocrines; - stimulation de la synthèse et de la sécrétion d'hormones; - suppression de la synthèse et de la sécrétion d'hormones (rétroaction négative).

129. Hormones sexuelles: structure, effet sur le métabolisme et la fonction des glandes sexuelles, de l'utérus et des glandes mammaires.

Hormones sexuelles - les hormones de nature stéroïdienne qui déterminent la différenciation sexuelle chez les humains et les animaux pendant la période embryonnaire, la nature des caractéristiques sexuelles secondaires, l'activité fonctionnelle du système de reproduction et la formation de réactions comportementales spécifiques. Ils affectent de nombreux processus de métabolisme intermédiaire, le métabolisme des sels d’eau, ainsi que l’état des systèmes d’adaptation du corps. Les hormones sexuelles comprennent les androgènes, les œstrogènes et les progestatifs.

Androgènes - les hormones sexuelles mâles, les dérivés d'androstane, synthétisés principalement dans les testicules; une certaine quantité d'androgènes se forme dans le cortex surrénal et les ovaires. La testostérone androgénique la plus active dans sa structure chimique est un stéroïde. La biosynthèse des androgènes est une série de conversions enzymatiques de cholestérol successives. Le principal régulateur physiologique de la sécrétion d'androgènes est l'hormone lutéinisante qui interagit avec des cytorécepteurs spécifiques. Les androgènes avec un groupe céto (groupe CO) en C17 sont combinés dans un groupe de 17 cétostéroïdes. Dans le foie, les androgènes sont conjugués à des acides sulfurique ou glucuronique, formant des conjugués (composés appariés) qui sont excrétés dans l'urine. Dans le sang, ils sont contenus sous forme de complexes avec des lipoprotéines, en partie sous forme de glucuronides ou de sulfates libres. La testostérone est produite dans les testicules, les ovaires et les glandes surrénales. Dans les testicules, il est principalement produit par les cellules de Leydig, dans les ovaires par les cellules thécales des follicules ovariens, ainsi que dans les tissus interstitiels du cortex. Un homme adulte produit 4 à 7 mg de testostérone par jour, dont environ 0,5 mg dans les glandes surrénales. Les ovaires et les glandes surrénales d'une femme adulte produisent environ 0,5 mg de testostérone par jour. La majeure partie de la testostérone circulant dans le sang se présente sous la forme d'un complexe avec une protéine de transport spécifique - la globuline liant la testostérone-estradiol (TESG). La testostérone associée à la TESG n'est pas susceptible aux transformations métaboliques. La liaison de la testostérone au TESG est l’un des facteurs déterminant le taux de sa clairance métabolique. Les transformations métaboliques de la testostérone se font dans le foie, les reins, les intestins, les poumons, la peau et d'autres organes. Une place particulière dans son métabolisme appartient aux transformations des tissus cibles. La conversion métabolique de la testostérone dans les tissus cibles est caractérisée par une réaction de la 5a-réductase, qui entraîne la formation de la 5a-dihydrotestostérone. Ce processus est une étape nécessaire dans l'action biologique de la testostérone, car c'est la 5a-dihydroforma qui se lie aux récepteurs des tissus cibles. La 5a-dihydrotestostérone a une plus grande activité androgène que la testostérone et, par conséquent, certains chercheurs considèrent la testostérone comme une prohormone. L'effet biologique de la testostérone est plus spécifique dans les tissus cibles, où se produit son accumulation sélective. Les récepteurs de la testostérone se trouvent dans les cellules des tubes séminifères, dans l'épididyme, la prostate, les vésicules séminales, l'hypothalamus, l'utérus, les follicules ovariens à certains stades de leur développement. L’activité androgénique de la testostérone se manifeste dans la période prénatale, lorsque celle-ci, décrétée par les testicules fœtaux, permet la différenciation sexuelle de l’hypothalamus ainsi que la formation d’organes génitaux internes et externes de type masculin. Pendant la puberté, sous l’influence de la testostérone, se forment des organes génitaux et des caractères sexuels secondaires. Pendant la période de reproduction, la testostérone stimule certaines étapes de la spermatogenèse et soutient également l'activité sexuelle. Dans le corps de la femme, la testostérone a un effet spécifique sur la biosynthèse dans les cellules de l'utérus et affecte également le développement des follicules ovariens. La testostérone a un effet anabolique prononcé associé à la stimulation de la synthèse des protéines, qui se manifeste pendant la formation du phénotype. Une diminution de sa sécrétion dans le corps masculin pendant l'hypogonadisme influence la formation des organes génitaux externes, le développement de caractères sexuels secondaires et la spermatogenèse. Les symptômes cliniques de l'hypogonadisme sont largement déterminés par le degré d'insuffisance de la production de testostérone et par le stade de l'ontogenèse au cours duquel ce trouble est survenu. Chez les femmes, une augmentation de la sécrétion de testostérone par les glandes surrénales (syndrome surrénalien, tumeurs surrénaliennes virilisantes) ou les ovaires (tumeurs virilantes de l'ovaire, ovaires sclérocystiques) entraîne une violation de la fonction générative ovarienne ainsi qu'une virilisation.

L'œstrogène sont dérivés de estrana, C18-stéroïdes à cycle aromatique, un groupe hydroxyle phénolique en C3 et cétogroupe ou hydroxyle en C17. La biosynthèse des œstrogènes en tant que processus biochimique est l’aromatisation du C19-stéroïdes catalysés par un complexe d’enzymes localisées dans des microsomes. Chez les femmes en âge de procréer, la majorité des œstrogènes sont synthétisés dans l'ovaire contenant un follicule en cours de maturation ou un corps jaune. La synthèse des œstrogènes dans le follicule est déterminée par l'interaction de deux structures productrices de stéroïdes de la couche granulaire et des cellules. De plus, dans ce dernier cas, la synthèse de C est réalisée sous l'influence régulatrice de l'hormone lutéinisante.19-stéroïdes - les androgènes qui pénètrent dans les cellules de la couche granulaire, où leur aromatisation enzymatique et leur conversion en œstrogènes sont contrôlés par le contrôle de l'hormone folliculo-stimulante. La synthèse d’œstrogènes dans le follicule en cours de maturation est l’un des principaux facteurs déterminant la fonction du système hypophysaire-ovarien, car Une augmentation de la concentration en œstrogènes dans le sang au cours de la phase de croissance du follicule entraîne la libération pré-ovulatoire des hormones lutéinisantes et stimulantes du follicule, nécessaires pour achever le processus de maturation du follicule secondaire et de l'ovulation. Biosynthèse des œstrogènes par aromatisation C19-Les stéroïdes sont présents non seulement dans les glandes endocrines produisant des stéroïdes, mais également dans de nombreux tissus corporels (tissus adipeux, muscles, foie, reins, etc.). Dans le sang, les œstrogènes se trouvent principalement sous la forme de complexes avec des protéines de transport. La formation de tels complexes est l'un des facteurs qui régulent l'activité biologique et l'intensité du métabolisme des œstrogènes. La direction principale du métabolisme des œstrogènes est l'hydroxylation du noyau stéroïdien de leurs molécules dans diverses positions. Un certain nombre de facteurs affectent la direction du métabolisme des œstrogènes. Donc, l'intensité C16-l'hydroxylation augmente avec l'augmentation du poids, le dysfonctionnement hépatique, réduisant la concentration d'hormones thyroïdiennes dans le sang. Le métabolisme des œstrogènes se produit dans les organes cibles, les reins, la peau, les érythrocytes, etc., mais le foie joue un rôle central dans ce processus. Les œstrogènes, qui circulent dans le foie, y sont métabolisés et entrent dans le tractus gastro-intestinal avec la bile. Dans cette partie de l'œstrogène est ré-absorbé dans la circulation sanguine, en étant réactivé. Dans le foie, il se forme des conjugués d'œstrogènes solubles dans l'eau et leurs métabolites avec les acides glucuronique et sulfurique. Le cycle entérohépatique et les processus d'activation-inactivation des œstrogènes sont les mécanismes qui régulent leur échange et leur élimination de l'organisme. La violation de ces mécanismes explique l'apparition de l'hyperestrogénie chez les hommes atteints de cirrhose du foie. Les œstrogènes et leurs métabolites sont excrétés dans l'urine et les selles. L'effet physiologique des œstrogènes est déterminé par leur interaction avec les récepteurs des cellules cibles. Les récepteurs cellulaires compétents en œstrogènes ont une affinité inégale pour divers œstrogènes naturels et synthétiques. Ainsi, la liaison de l'estradiol est supérieure à celle du synestrol (hexestradiol), de l'œstrone et de l'œstriol (par ordre décroissant), ce qui correspond à l'activité biologique des œstrogènes répertoriés par rapport aux cellules cibles. Le principal effet biologique des œstrogènes est leur effet sur la formation et le fonctionnement des organes génitaux féminins. Les œstrogènes provoquent une augmentation de l'utérus en raison de la croissance du stroma du myomètre et de l'endomètre, la vascularisation de l'endomètre et la croissance de ses glandes sont réalisées sous l'influence d'œstrogènes. Au cours du cycle menstruel, des modifications morphologiques de la muqueuse utérine et de l'épithélium vaginal se produisent sous l'influence de divers niveaux de sécrétion d'œstrogènes. Certaines étapes clés du cycle ovarien sont sous le contrôle des œstrogènes: elles affectent différemment la sensibilité des cellules de la couche granulaire et des cellules aux hormones lutéinisantes et stimulantes du follicule. Les œstrogènes sont impliqués dans la formation de caractères sexuels secondaires, ont un effet modulateur sur diverses structures de l'hypothalamus, ce qui se traduit notamment par la formation d'un comportement sexuel spécifique. Les œstrogènes jouent un rôle important dans la régulation de la fonction des glandes mammaires, y compris sur le métabolisme des graisses, le métabolisme des tissus osseux et de la peau et le système des phagocytes mononucléés.

Progestatifs. Le corps jaune de l'ovaire, le cortex surrénalien, les testicules et le placenta synthétisent la progestérone, une hormone stéroïde, qui appartient aux stéroïdes C21. La formation de progestérone dans les ovaires en dehors de la grossesse est régulée par l'hormone lutéinisante et, pendant la grossesse, par la gonadotrophine chorionique. Le mécanisme d'action de la progestérone est le même que celui de toutes les hormones stéroïdes. Cette hormone interagit avec des récepteurs de protéines cytoplasmiques spécifiques, formant un complexe qui est transféré au noyau de la cellule et active certaines structures de la chromatine. En conséquence, la synthèse de protéines spécifiques est stimulée et l'état fonctionnel des organes cibles change. La progestérone est impliquée dans la régulation de la transformation cyclique de l'endomètre. Sous son influence, la transformation sécrétoire de l'endomètre se produit pendant la phase lutéale du cycle menstruel, ainsi que des modifications fonctionnelles des trompes de Fallope, du vagin et de l'épithélium des glandes mammaires. L'une des principales fonctions physiologiques de la progestérone est l'inhibition de la fonction contractile du myomètre, en particulier pendant la grossesse. La diminution de la sécrétion de progestérone par le corps jaune (hors grossesse) entraîne une insuffisance de la phase lutéale du cycle menstruel et une transformation insuffisante de la sécrétion de l'endomètre.

130. Hormone de croissance, structure, fonction.

Hormone de croissance (somatotropine) - l'hormone peptidique se forme dans les cellules somatotropes de l'adénohypophyse. La molécule HG consiste en 191 résidus d’acides aminés (huit résidus de moins que dans la molécule de prolactine) et, contrairement à la prolactine, ne contient pas trois, mais deux ponts disulfure intramoléculaires.

L'hormone de croissance est appelée somatotrophine car, chez les enfants et les adolescents, ainsi que chez les jeunes dont les zones de croissance des os ne sont pas encore fermées, elle provoque une accélération prononcée de la croissance linéaire (en longueur), principalement due à la croissance des longs os tubulaires des extrémités. La somatotropine a un puissant effet anabolique et anti-catabolique, améliore la synthèse des protéines et inhibe sa dégradation. Elle contribue également à réduire le dépôt de graisse sous-cutanée, à augmenter la combustion de graisse et à augmenter le rapport muscle / graisse. De plus, la somatotrophine est impliquée dans la régulation du métabolisme des glucides - elle provoque une augmentation prononcée de la glycémie et est l’une des hormones antagonistes, insuline antagoniste de l’action sur le métabolisme des glucides. Il décrit également ses effets sur les cellules des îlots pancréatiques, un effet immunostimulant, une absorption accrue du calcium par le tissu osseux, etc. De nombreux effets de l'hormone de croissance sont directs, mais une partie importante de ses effets est médiée par des facteurs de croissance analogues à l'insuline.

131. Métabolisme des substances toxiques endogènes et étrangères: réactions d’oxydation microsomique et réactions de conjugaison avec le glutathion, l’acide glucuronique et l’acide sulfurique.

La neutralisation de la plupart des xénobiotiques se fait par modification chimique et se déroule en 2 phases. À la suite de cette série de réactions, les xénobiotiques deviennent plus hydrophiles et sont excrétés dans les urines. Les substances plus hydrophobes ou ayant un poids moléculaire élevé (> 300 kD) sont plus souvent excrétées dans l'intestin avec la bile, puis éliminées avec les selles. Le système de neutralisation comprend une grande variété d'enzymes, sous l'action desquelles pratiquement tout xénobiotique peut être modifié. Les enzymes microsomales catalysent les réactions de C-hydroxylation, N-hydroxylation, O-, N-, S-désalkylation, la désamination oxydative, la sulfooxydation et l'époxydation. Dans les membranes de l'ER presque tous les tissus sont localisés système d'oxydation microsomal (oxydation monooxygénase). Dans l'expérience, lorsque le RE est libéré des cellules, la membrane se sépare en plusieurs parties, chacune formant une vésicule fermée, le microsome, d'où le nom d'oxydation microsomale. Ce système constitue la première phase de neutralisation de la plupart des substances hydrophobes. Les enzymes des reins, des poumons, de la peau et du tractus gastro-intestinal peuvent être impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques, mais elles sont surtout actives dans le foie. Le groupe des enzymes microsomales comprend des oxydases spécifiques, diverses hydrolases et des enzymes de conjugaison. La deuxième phase est la réaction de conjugaison, à la suite de laquelle la substance étrangère modifiée par les systèmes enzymatiques du RE est associée à des substrats endogènes - acide glucuronique, acide sulfurique, glycine, glutathion. Le conjugué résultant est retiré du corps.

Oxydation Microsomale.Les oxydases microsomales sont des enzymes localisées dans les membranes d'un RE lisse, fonctionnant en association avec deux ECP extrachondriaux. Enzymes catalysant la réduction d'un atome de la molécule O2 avec la formation d'eau et l'inclusion d'un autre atome d'oxygène dans la substance oxydée, appelées oxydases microsomales à fonction mixte ou monooxygénases microsomales. L'oxydation de la monooxygénase est généralement étudiée à l'aide de préparations de microsomes.

Les principales enzymes microsomales circuits électroniques de transport. Le sisgema microsomal ne contient pas de composants protéiques solubles dans le cytosol: toutes les enzymes sont des protéines membranaires dont les centres actifs sont situés à la surface cytoplasmique du RE. Sisgema comprend plusieurs protéines qui constituent la chaîne de transport d'électrons (CPE). Il existe deux chaînes de ce type dans le RE, la première est constituée de deux enzymes - NADPH-P450 réductase et cytochrome P450, la seconde comprend l'enzyme NADH-cytochrome-b5 réductase, cytochrome b5 et une autre enzyme est la stéaroyl-CoA désaturase.

Circuit de transport d'électrons - NADPH-P450 réductase - cytochrome P450. Dans la plupart des cas, le donneur d'électrons (e) pour cette chaîne est le NADPH, oxydé par le NADPH-P.450 réductase. L'enzyme en tant que groupe prosthétique contient 2 coenzymes - flavinadéni-nucléotide (FAD) et flavine mononucléotide (FMN). Les protons et les électrons du NADPH sont transférés séquentiellement aux coenzymes NADPH-P450 réductase. FMN recyclé (FMNH)2) oxydé par le cytochrome P450

Cytochrome P450 - hémoprotéine, contient un groupe hémique prothétique et possède des sites de liaison pour l'oxygène et le substrat (xénobiotiques). Nom cytochrome P450 indique que l'absorption maximale du complexe de cytochrome P450 se situe dans la région de 450 nm. Substrat oxydable (donneur d'électrons) pour le NADH-cytochrome b5 -réductase - NADH (voir schéma ci-dessus). Les protons et les électrons du NADH sont transférés à la FAD coenzyme réductase, le prochain accepteur d’électrons est le cytochrome b Fe 3+5. Cytochrome b5 dans certains cas, il peut s'agir d'un donneur d'électrons (e) pour le cytochrome P450 ou pour la stéaroyl-CoA désaturase, qui catalyse la formation de doubles liaisons dans les acides gras, transférant des électrons à l'oxygène pour former de l'eau.

NADH-cytochrome b5 réductase -protéine à deux domaines. Le domaine cytosolique globulaire se lie à un groupe prothétique, la coenzyme FAD, et à une seule protéine hydrophobe «queue» ancrant la membrane.

Cytochrome b5- protéine contenant de l'hème, qui a un domaine situé à la surface de la membrane de l'ER et un court "ancré" dans le domaine hélicoïdal bicouche lipidique.

NADH-cytochrome b5 -réductase et cytochrome b5, En tant que protéines «ancrées», elles ne sont pas fixées strictement sur certaines sections de la membrane du RE et peuvent donc modifier leur localisation.

Fonction cytochrome P450. Il est connu que l'oxygène moléculaire à l'état triplet est inerte et ne peut pas interagir avec les composés organiques. Pour rendre l'oxygène réactif, il est nécessaire de le transformer en singulet en utilisant des systèmes enzymatiques pour sa réduction. Ceux-ci incluent le système monoxygénase contenant le cytochrome P450. Liaison dans le site actif du cytochrome P450 substance lipophile RH et les molécules d'oxygène augmentent l'activité oxydante de l'enzyme. Un atome d'oxygène prend 2 e et passe sous la forme O 2-. Le donneur d'électrons est le NADPH, qui est oxydé par le NADPH-cytochrome P450 réductase. О 2-interagit avec les protons: О 2- + 2Н + → Н2Oh, et de l'eau est formée. Le deuxième atome de la molécule d'oxygène est incorporé dans le substrat RH, formant le groupe hydroxyle de la substance R-OH. L'équation totale de la réaction d'hydroxylation d'une substance RH par des enzymes d'oxydation microsomale:

RH + O2 + NADPH + H + → ROH + H2O + NADP +.

Substrats P450 Il peut y avoir de nombreuses substances hydrophobes d'origine exogène (médicaments, xénobiotiques) et endogène (stéroïdes, acides gras, etc.). Ainsi, à la suite de la première phase de neutralisation impliquant le cytochrome P450 Il y a une modification des substances avec la formation de groupes fonctionnels qui augmentent la solubilité du composé hydrophobe. En conséquence de la modification, la molécule peut perdre son activité biologique ou même former un composé plus actif que la substance à partir de laquelle elle s'est formée.

Propriétés du système d’oxydation microsomal. Les propriétés les plus importantes des enzymes d’oxydation microsomale sont les suivantes: grande spécificité du substrat, ce qui permet de neutraliser une grande variété de substances par leur structure et régulation de l’activité par le mécanisme d’induction.

Participation de transferts à des réactions de conjugaison.Toutes les enzymes fonctionnant dans la deuxième phase de la désintoxication des xénobiotiques sont classées comme transférases. Ils se caractérisent par une large spécificité de substrat.

Udp glucuronyl transférase

Localisées principalement dans l'uridine-diphosphate (UDP) -glucuronyltransférase de ER, fixez le résidu de l'acide glucuronique à la molécule de la substance formée lors de l'oxydation microsomale.

En général, la réaction avec la participation de UDP-glucuronyltransférase s’écrit:

Sulfotransférase

Les sulfotransférases cytoplasmiques catalysent la réaction de conjugaison au cours de laquelle le résidu d’acide sulfurique (-SO3H) de la 3'-phosphoadénosine-5'-phosphosulfate (FAPS) est lié à des phénols, des alcools ou des acides aminés. La réaction faisant intervenir la sulfotransférase sous forme générale s’écrit comme suit:

ROH + FAF-SO3H = RO-SO3H + FAF.

Les enzymes sulfotransférases et UDP-glucuronyltransférases interviennent dans la neutralisation des xénobiotiques, l'inactivation des médicaments et des composés biologiquement actifs endogènes.

Glutathion Transférase

Une place particulière parmi les enzymes impliquées dans la neutralisation des xénobiotiques, l’inactivation des métabolites normaux, les médicaments, prend de la glutathion transférase (GT). La glutathion transférase fonctionne dans tous les tissus et joue un rôle important dans l'inactivation de leurs propres métabolites: certaines hormones stéroïdiennes, les prostaglandines, la bilirubine, les acides biliaires et les produits POL. De nombreuses isoformes de GT sont connues pour avoir différentes spécificités de substrat. Dans la cellule, l'HT est principalement localisée dans le cytosol, mais il existe des variants d'enzymes dans le noyau et les mitochondries. GT a besoin de glutathion (GSH) pour fonctionner.

Glutathion - Tripeptide Glu-Cis-Gly (le résidu d'acide glutamique est lié à la cystéine par un groupe carboxyle du radical).

Les GT ont une grande spécificité pour les substrats, dont le nombre total dépasse 3000. GT bloque de très nombreuses substances hydrophobes et les inactive, mais seules celles qui ont un groupe polaire subissent une modification chimique avec la glugation. C'est-à-dire que les substrats sont des substances qui ont, d'une part, un centre électrophile (par exemple, un groupe OH) et, d'autre part, des zones hydrophobes. Neutralisation, c'est-à-dire La modification chimique des xénobiotiques avec la participation du GT peut être réalisée de trois manières différentes:

  • en conjuguant le substrat R avec du glutathion (GSH):

R + GSH → GSRH,

  • à la suite d'une substitution nucléophile:

RX + GSH → GSR + HX,

  • récupération de peroxydes organiques en alcools:

R-HC-O-OH + 2 GSH → R-HC-OH + GSSG + H2O

Le système de neutralisation impliquant le GT et le glutathion joue un rôle unique dans la formation de la résistance du corps à diverses influences et constitue le mécanisme de protection de la cellule le plus important. Au cours de la biotransformation de certains xénobiotiques sous l'action de HT, il se forme des thioéthers (conjugués RSG) qui sont ensuite convertis en mercaptans, parmi lesquels se trouvent des produits toxiques. Mais les conjugués GSH avec la plupart des xénobiotiques sont moins réactifs et plus hydrophiles que les substances originales, et donc moins toxiques et plus faciles à éliminer du corps. Les GT avec leurs centres hydrophobes peuvent lier de manière non covalente une grande quantité de composés lipophiles (neutralisation physique), empêchant ainsi leur introduction dans la couche lipidique des membranes et la perturbation des fonctions cellulaires. Par conséquent, HT est parfois appelé albumine intracellulaire. GT peut lier de manière covalente les xénobiotiques, qui sont des électrolytes puissants. L'ajout de telles substances constitue un "suicide" pour HT, mais un mécanisme de protection supplémentaire pour la cellule.

132. Métallothionéine et neutralisation des ions de métaux lourds. Protéines de choc thermique.

Métallothionéine - petite protéine enrichie en cystéine capable de se lier aux métaux divalents. Le rôle de la métallothionéine est de réguler la concentration en oligo-éléments tels que le zinc et le cuivre dans la cellule, ainsi que de lier les métaux lourds toxiques tels que le cadmium et le mercure en raison de la capacité à former des composés chélatants avec des ions de métaux lourds. L'empoisonnement des cellules du corps avec des métaux lourds s'accompagne d'une accumulation de métallothionéine due à une transcription accrue du gène (dans les cultures cellulaires, des cas d'amplification de ce gène, déterminant leur résistance aux poisons, sont décrits). Le génome de mammifère contient plusieurs gènes pour la métallothionéine, qui diffèrent par leurs particularités de régulation.

Les protéines de choc thermique constituent une classe de protéines fonctionnellement similaires, dont l'expression augmente avec l'augmentation de la température ou dans d'autres conditions de stress de la cellule. L'expression accrue de gènes codant pour les protéines de choc thermique est régulée au stade de la transcription. L'amélioration extrême de l'expression des gènes codant pour les protéines de choc thermique fait partie de la réponse cellulaire au choc thermique et est principalement causée par le facteur de choc thermique (HSF). Les protéines de choc thermique se trouvent dans les cellules de presque tous les organismes vivants, des bactéries aux humains. Des niveaux élevés de protéines de choc thermique dans la cellule sont observés après l'exposition à divers facteurs de stress - lors d'infections, d'inflammations, d'effets externes de toxines (éthanol, arsenic, métaux lourds), pendant l'irradiation ultraviolette, la famine, l'hypoxie, le manque d'azote (dans les plantes) ou le manque d'eau. Les protéines de choc thermique sont appelées protéines de stress, car une augmentation de l'expression des gènes correspondants est souvent observée en réponse au stress.

Le mécanisme exact par lequel le choc thermique active l'expression des gènes de la protéine de choc thermique n'est pas clair. Cependant, certaines études suggèrent que les protéines de choc thermique sont activées par des protéines mal pliées ou endommagées.

Chaperons.Les protéines de choc thermique agissent comme des chaperons intracellulaires pour d'autres protéines. Les protéines de choc thermique jouent un rôle important dans les interactions protéine-protéine. Par exemple, lors du repliement et de l'assemblage de protéines complexes, elles empêchent l'agrégation indésirable des protéines. Les protéines de choc thermique stabilisent les protéines partiellement repliées et facilitent leur transport à travers les membranes internes de la cellule. Certaines protéines de choc thermique sont exprimées en quantités faibles ou modérées dans tous les types de cellules de tous les organismes vivants, car elles jouent un rôle clé dans l'existence des protéines.

Fonctions intracellulaires.Les protéines de choc thermique sont présentes dans les cellules et dans des conditions non stressantes, comme si elles surveillaient les protéines dans la cellule. Les protéines de choc thermique éliminent les anciennes protéines dans la composition des protéasomes et aident à boucler les protéines correctement synthétisées.

Système cardiovasculaire. Apparemment, les protéines de choc thermique jouent un rôle important dans le système cardiovasculaire. Pour les protéines de choc thermique hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 et alpha-B-crystallin, le rôle de l'activité du système cardiovasculaire est présenté. Hsp90 se lie à l'oxyde nitrique et à la guanylate cyclase de synthétase endothéliale, qui sont à leur tour impliqués dans la relaxation des vaisseaux sanguins. Dans le système de transduction de signal utilisant de l'oxyde nitrique, la protéine kinase G phosphoryle la protéine de petit choc thermique, hsp20, impliquée dans la relaxation des muscles lisses. Hsp20 semble jouer un rôle important dans le développement des muscles lisses et empêche l'agrégation des plaquettes, empêche l'apoptose après un AVC ischémique et joue également un rôle important dans le fonctionnement des muscles squelettiques et la réponse musculaire à l'insuline. Hsp27 est la phosphoprotéine majeure dans la contraction musculaire.

Immunité Les protéines de choc thermique extracellulaires et liées aux membranes plasmiques, et en particulier Hsp70, interviennent dans la liaison et la présentation des antigènes.

133. Toxicité de l'oxygène: formation d'espèces réactives de l'oxygène (anion superoxyde, peroxyde d'hydrogène, radical hydroxyle).

Oxygène, nécessaire au fonctionnement du corps CPE et beaucoup

Vous Pouvez, Comme Pro Hormones